推薦劑量
本品的推薦劑量為150 mg， 每日一次，口服給藥，可與食物同服或空腹服用，直至出現(xiàn)疾病進展或無法耐受的毒性。
應(yīng)指導(dǎo)患者整片吞服。
應(yīng)指導(dǎo)患者在每日相同時間段服用本品。
應(yīng)指導(dǎo)患者如錯過常規(guī)服藥時間，可在8小時內(nèi)補服。
應(yīng)指導(dǎo)患者如在服藥后發(fā)生嘔吐，則當(dāng)天不需補服，次日及之后繼續(xù)在常規(guī)服藥時間服藥。
因不良反應(yīng)進行的劑量調(diào)整
如因不良反應(yīng)需降低劑量，推薦的劑量為:瑞派替尼100 mg，每日一次，口服給藥。
如患者無法耐受瑞派替尼100mg每日一次口服給藥，則應(yīng)永久停藥。如發(fā)生不良反應(yīng)，推薦的劑量調(diào)整方案見表1。
肝功能損害患者
輕度肝功能損害(總膽紅素≤ULN且AST>ULN,或總膽紅素為1~1.5x ULN且任何水平的AST)患者無需進行劑量調(diào)整。尚未在中度或重度肝功能損害患者中確定本品的推薦劑量(見[藥代動力學(xué)])。

臨床試驗經(jīng)驗
由于各種臨床試驗在不同條件下開展,因此無法將在兩種不同藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進行直接比較，且臨床試驗的不良反應(yīng)發(fā)生率亦無法反映臨床實踐中的發(fā)生率。
置腸間質(zhì)瘤
既往接受過伊馬替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼治療的患者在INVICTUS研究中評估了瑞派替尼的安全性(見[臨床試驗])?；颊呓邮苋鹋商婺?50 mg每日一次口服給藥(n=85)或安慰劑(n=43)。在接受瑞派替尼的患者中，46％的患者接受治療時間≥6個月，3.5％的患者接受治療時間超過1年。
接受瑞派替尼治療的患者中，31％的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中發(fā)生率>2％的不良反應(yīng)包括腹痛(4.7％)、 貧血(3.5％)、 惡心(2.4％) 和嘔吐(2.4％)。
接受瑞派替尼治療的患者中，8％的患者因不良反應(yīng)而導(dǎo)致永久停藥。導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)(發(fā)生率≥1％ )包括- -般狀態(tài)惡化(2.4％)、貧血(1.2％)、心力衰竭( 1.2％)、PPES (1.2％) 及嘔吐(1.2％)。
接受瑞派替尼治療的患者中，24％的患者因不良反應(yīng)而導(dǎo)致暫停給藥。導(dǎo)致暫停給藥的不良反應(yīng)(發(fā)生率>2％)包括惡心(3.5％)、血膽紅素升高(2.4％)和PPES (2.4％)。接受瑞派替尼治療的患者中，7％的患者因不良反應(yīng)而降低劑量。導(dǎo)致降低劑量的不良反應(yīng)(發(fā)生率≥1.2％)包括腹痛、激越、脫發(fā)、關(guān)節(jié)炎、皮膚病、胃腸道疾病、感覺過敏、肌痛、PPES以及體重降低。
最常見的不良反應(yīng)(≥20％)為脫發(fā)、疲乏、惡心、腹痛、便秘、肌痛、腹瀉、食欲下降、PPES 和嘔吐。最常見的3級或4級實驗室檢查異常(≥4％)為血清脂肪酶升高和血磷降低。
下列表2和表3分別總結(jié)了INVICTUS研究中發(fā)生的不良反應(yīng)和重要實驗室檢查異常。
掌跖紅腫綜合征
在INVICTUS研究中，接受瑞派替尼治療的85例患者中有21％的患者發(fā)生1~2級掌跖紅腫綜合征(PPES)。PPES導(dǎo)致1.2％的患者永久停藥、2.4％的患者暫停給藥、1.2％的患者降低給藥劑量。
新發(fā)的原發(fā)性皮膚惡性腫瘤
在INVICTUS研究中,接受瑞派替尼治療的85例患者中有4.7％的患者發(fā)生皮膚鱗狀細胞癌(cuSCC)， 該事件首次發(fā)生的中位時間為4.6個月(范圍: 3.8~6 個月)。在匯總安全性人群中，351例患者中分別有7％和1.9％的患者發(fā)生cuSCC和角化棘皮瘤。在INVICTUS研究中,接受瑞派替尼治療的85例患者中有2.4％的患者發(fā)生黑色素瘤。在匯總安全性人群中，351 例患者中有0.9％的患者發(fā)生黑色素瘤。
高血壓
在INVICTUS研究中,接受瑞派替尼治療的85例患者中有14％的患者發(fā)生1~3級高血壓，其中有7％的患者發(fā)生3級高血壓。
心功能不全
在INVICTUS研究中,接受瑞派替尼治療的85例患者中有1.2％的患者發(fā)生心力衰竭。
在INVICTUS 研究中，接受瑞派替尼治療的有基線及基線后至少一次超聲心動圖檢查的77例患者中有2.6％的患者發(fā)生3級射血分?jǐn)?shù)降低。在匯總安全性人群中，接受瑞派替尼治療的有基線及基線后至少一次超聲心動圖檢查的263例患者中有3.4％的患者發(fā)生3級射血分?jǐn)?shù)降低。
在匯總安全性人群中，351例患者中發(fā)生率<10％的其他心臟相關(guān)不良反應(yīng)為心臟缺血事件( 包括心臟停搏、急性冠狀動脈綜合征和心肌梗死)，發(fā)生率為1.1％，其中心臟停搏和心肌梗死各導(dǎo)致了1例患者死亡。

掌跖紅腫綜合征
如發(fā)生掌跖紅腫綜合征，應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重程度，先暫停本品治療，然后以相同劑量或降低劑量水平重新開始本品治療(見[用法用量])。
新發(fā)的原發(fā)性皮膚惡性腫瘤
在開始本品治療前及治療過程中常規(guī)進行皮膚科檢查,如果發(fā)現(xiàn)新發(fā)的原發(fā)性皮膚惡性腫瘤，應(yīng)于皮膚科門診就診，制定定期的皮膚科訪視計劃，必要時可通過手術(shù)切除可疑的皮膚損害。如患者從本品的治療中獲益，建議以相同劑量繼續(xù)本品治療。
高血壓
規(guī)范降壓治療后，經(jīng)臨床醫(yī)師判斷仍存在血壓控制不佳的患者,不得開始本品治療。在開始本品治療前血壓應(yīng)得到充分控制。在接受本品治療期間,根據(jù)臨床指征監(jiān)測血壓,并根據(jù)需要開始或調(diào)整降壓治療。根據(jù)高血壓的嚴(yán)重程度，暫停本品治療，然后以相同劑量水平或降低的劑量水平恢復(fù)本品治療或永久停藥(見[用法用量])。.
心功能不全
根據(jù)臨床指征，在開始本品治療前及治療期間每1~2月采用超聲心動圖或MUGA掃描評估左室射血分?jǐn)?shù)。發(fā)生3級或4級左心室收縮功能障礙的患者應(yīng)永久停用本品(見[用法用量])。
傷口愈合不良的風(fēng)險
接受抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)信號通路的藥物治療的患者可發(fā)生傷口愈合不良的風(fēng)險。因此，本品可能存在影響傷口愈合的潛在風(fēng)險。
在擇期手術(shù)前暫停本品治療至少1周。重大手術(shù)后至少2周內(nèi)不得給藥，且需傷口完全愈合方可給藥。在傷口愈合并發(fā)癥恢復(fù)后重新開始本品治療的安全性尚未確定。胚胎_胎兒毒性
基于動物研究的發(fā)現(xiàn)及本品的作用機制，孕婦使用本品可能存在造成胎兒損傷的潛在風(fēng)險。孕大鼠和孕兔在器官形成期經(jīng)口給子瑞派替尼，在大約相當(dāng)于臨床推薦劑量150mg/天的人體暴露量(根據(jù)曲線下面積(AUC))時,導(dǎo)致主要與心血管和骨骼系統(tǒng)、解剖結(jié)構(gòu)變化、胎仔體重下降以及著床后丟失增多相關(guān)的畸形變化品間
應(yīng)將本品可能存在的對胎兒的潛在風(fēng)險告知孕婦。建議具有生育能力的女性患者在本品治療期間和末次給藥后至少3周內(nèi)采取有效的避孕措施。建議男性患者(其女性伴侶具有生育能力)在本品治療期間和末次給藥后至少3周內(nèi)采取有效的避孕措施(見[孕婦及哺乳期婦女用藥]、[藥理毒理])。

妊娠期
尚無孕婦使用本品后藥物相關(guān)風(fēng)險的數(shù)據(jù)。
基于動物研究的發(fā)現(xiàn)及本品的作用機制(見[藥理毒理])，孕婦使用本品可能存在造成胎兒損傷的潛在風(fēng)險。孕大鼠和孕兔在器官形成期經(jīng)口給予瑞派替尼，母體暴露量約等于在臨宋推薦劑量150mg的人體暴露量，導(dǎo)致主要與心血管和骨骼系統(tǒng)、解剖結(jié)構(gòu)變化、胎仔體重下降以及著床后丟失增多相關(guān)的畸形變化(見動物數(shù)據(jù))。妊娠期婦女禁用本品。
哺乳期
尚未獲得瑞派替尼或其代謝產(chǎn)物是否進入人乳汁或?qū)δ溉槲桂B(yǎng)嬰兒或乳汁分泌產(chǎn)生影響的相關(guān)信息。鑒于母乳喂養(yǎng)的嬰兒可能存在出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險，建議女性患者在治療期間及末次給藥后至少3周內(nèi)停止哺乳。
有生育能力的女性和男性
孕婦使用本品可能存在導(dǎo)致胎兒損傷的潛在風(fēng)險(見妊娠期)。
開始本品治療前需確認(rèn)有生育能力的女性患者的妊娠狀態(tài)(見妊娠期)。
建議有生育能力的女性患者在治療期間以及末次給藥后至少3周采取有效的避孕措施。
建議伴侶有生育能力的男性患者在治療期間以及末次給藥后至少3周采取有效的避孕措施。
基于動物研究結(jié)果，本品可能會損害具有生育能力的男性患者的生育功能(見[藥理毒理])。

INVICTUS研究
瑞派替尼的有效性評估主要來自于INVICTUS研究，這是一項國際多中心、隨機(2:1)、雙盲、安慰劑對照研究(NCT03353753)。入組人群為既往接受過伊馬替尼、舒.尼替尼和瑞戈非尼治療的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤(GIST) 患者。按照既往接受過的治療線數(shù)(3線vs.≥4線)以及東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)評分(0vs. 1或2)進行隨機化分層。所有患者接受瑞派替尼150 mg或安慰劑，每日一次，口服，直至疾病進展或出現(xiàn)無法耐受的毒性。腫瘤評估為前4個月每28天進行一次，之后每56天進行一次。主要療效指標(biāo)為盲態(tài)獨立中心審查(BICR) 根據(jù)改良.RECISTv1.1評估的無進展生存期(PFS), 其中，淋巴結(jié)和骨病灶不作為靶病灶，在已存在的腫瘤中逐漸形成的新腫瘤結(jié)節(jié)必須滿足特定標(biāo)準(zhǔn)才視為明確的進展證據(jù)。其他的療效指標(biāo)包括由BICR評估的客觀緩解率(ORR)和總生存期(OS)。隨機分配接受安慰劑的患者出現(xiàn)疾病進展后可交叉接受瑞派替尼治療。
共隨機入組129例患者，其中85例進入瑞派替尼組，44 例迸入安慰劑組。
INVICTUS研究的意向性治療(ITT)人群中，患者基線特征包括中位年齡為60歲(范圍: 29~83 歲)，其中39％的患者年齡≥65歲; 57％的患者為男性; 75％的患者為白種人: 92％的患者的ECOG體能狀態(tài)評分為0分或1分。有63％的患者接受過3種既往治療，37％的患者接受過≥4種既往治療。安慰劑組中有66％的患者出現(xiàn)疾病進展后交叉至瑞派替尼組接受治療。
INVICTUS研究的有效性結(jié)果總結(jié)見表5。
表5: INVICTUS研究的有效性結(jié)果

藥理作用
瑞派替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，可抑制KIT原癌基因受體酪氨酸激酶(KIT)和血小板衍化生長因子受體A (PDGFRA) 激酶，包括野生型、原發(fā)性和繼發(fā)性突變。瑞派替尼在體外還可抑制其他激酶，如PDGFRB、TIE2、 VEGFR2和BRAF.
毒理研究
遺傳毒性
瑞派替尼Ames試驗、體外人淋巴細胞微核試驗、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗結(jié)果為陰性。
生殖毒性
瑞派替尼未進行雄性動物專門的生育力試驗。在重復(fù)給藥毒性研究中可見雄性生殖器官變化，包括230 mg/kg天劑量下(約為150mg推薦劑量人暴露量的一半) <雄性大鼠中發(fā)現(xiàn)睪丸退化和附睪細胞碎片。
在胚胎-胎仔發(fā)育研究中，大鼠在器官發(fā)生期每日一次給予瑞派替尼，20 mg/kg/天劑量(約為150mg推薦劑量人暴露量的--半)可致與心血管和骨骼系統(tǒng)相關(guān)的畸形，包括食管后主動脈弓和食管后鎖骨下動脈中斷，枕外骨與第一頸椎融合、肋骨分支和融合，頸椎、胸椎、尾椎和骶椎的異常，前趾骨及掌骨缺失。在20 mg/kg/天劑量下還可見解剖結(jié)構(gòu)變異發(fā)生率增加，包括:頸動脈、鎖骨下動脈起源、鎖骨下動脈異位，無名動脈缺失或延長，肋骨畸形和結(jié)節(jié)狀，椎骨中心二分體、不完全骨化或未骨化，椎弓小或畸形，前肢和后肢趾骨、后肢跖骨、尾椎骨骨化減少。
在一項兔器官發(fā)生期給藥的胚胎-胎仔發(fā)育探索研究中，瑞派替尼150 mg/kg劑量(約為150mg推薦劑量人暴露量的3.5倍)下致全部流產(chǎn)。在40 mg/kg劑量(約為150mg推薦劑量人暴露量的2.1倍)下，毒性包括著床后丟失百分比增加及胎仔體重降低。致癌性
瑞派替尼尚未開展致癌性研究。
其他毒性:
大鼠13周重復(fù)給藥研究中，瑞派替尼≥30 mg/kg/天劑量(約為150mg推薦劑量人暴露量的一半)時可見劑量依賴性的成骨細胞表面增加和股骨小梁減少。在≥30mg/kg/天劑量下還觀察到牙齒缺失或變色，并伴有劑量依賴性的門齒退化。

在表6中總結(jié)了對健康受試者進行單次給藥后以及對晚期惡性腫瘤患者進行多次給藥后評估的瑞派替尼及其同等活性代謝產(chǎn)物(DP-5439) 的藥代動力學(xué)。
特殊人群
根據(jù)年齡(19至87歲)、性別、人種(白種人、黑人和亞洲人)、體重(39至138千克)、腫瘤類型(GIST或其他實體瘤)、既往胃切除術(shù)、輕度至中度腎功能損害(CLcr30至<90 mL/min,根據(jù)Cockcroft-Gault法評估)以及輕度肝功能損害(總膽紅素≤ULN且AST>ULN，或總膽紅素為1~1.5 X ULN 且任何水平的AST)，未觀察到瑞派替尼藥代動力學(xué)存在有臨床意義的差異。重度腎功能損害(CLcr 為15至29 mL/min)或中度至重度肝功能損害(總膽紅素>1.5xULN,任何水平的AST)對瑞派替尼藥代動力學(xué)的影響尚屬未知。
藥物相互作用研究
臨床研究
強效CYP3A抑制劑:瑞派替尼與伊曲康唑(強效CYP3A抑制劑并且也是,P-gp抑制劑)合并給藥可使瑞派替尼Cmax增加36％，使AUCo_x增加99％，并且使DP-5439 AUCox增加99％而對其Cmax則無影響。
強效CYP3A誘導(dǎo)劑:尚未進行瑞派替尼與強效CYP3A誘導(dǎo)劑合并給藥的影響研究。瑞派替尼和DP-5439通過CYP3A代謝。
質(zhì)子泵抑制劑:與泮托拉唑(一種質(zhì)子泵抑制劑)合并給藥不會造成瑞派替尼及,DP-5439
維 2021/5/11 10:20:05
的血漿暴露量發(fā)生具有臨床意義的差異。
體外研究
CYP代謝酶
瑞派替尼及DP-5439是CYP2C8的抑制劑。瑞派替尼及DP-5439不是CYP1A2、.CYP2B6和CYP3A4的誘導(dǎo)劑。
轉(zhuǎn)運系統(tǒng)
瑞派替尼是P-gp (P-糖蛋白)和BCRP (乳腺癌耐藥蛋白)的抑制劑。DP-5439 是P-gp和BCRP的底物，也是BCRP和MATE1 (多藥及毒性化合物外排轉(zhuǎn)運蛋白1)的抑制劑。