本品活性成份為瑞普替尼。
化學(xué)名稱:(3R,11S)-6-氟-3,11-二甲基
-10-氧雜-2,13,17,18,21-五氮雜四環(huán)[13.5,
2.04.9.018,22]二十二碳-1(21),4,6,8,15(22)
16,19-庾烯-14-酮
分子式:C H FN,O
分子量:355.37
輔料:微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、交
聯(lián)羧甲纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅。白色不透明
膠囊殼含有明膠和二氧化鈦。印字油墨含有
蟲(chóng)膠和FD&C藍(lán)色2號(hào)鋁色淀。

患者選擇:
采用經(jīng)驗(yàn)證的檢測(cè)方法證實(shí)存在ROS1
基因重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌
(NSCLC)患者方可使用本品治療(參見(jiàn)適應(yīng)癥和臨床試驗(yàn))。
推薦劑量:
本品的推薦劑量為160mg,口服，每日一次,持續(xù)14天，然后增加至160mg,口服,每日兩次。直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))。
給藥方法:
建議患者每天在大致相同的時(shí)間服用本
品,與食物同服或不同服。(參見(jiàn)臨床藥理)。
建議患者整粒吞服本品。吞咽前，請(qǐng)勿掰
開(kāi)、咀嚼、壓碎或溶解膠囊。請(qǐng)勿服用任何破
損、破裂或損壞的瑞普替尼膠囊。
如果漏服或在服用本品后的任何時(shí)間內(nèi)發(fā)生了嘔吐,請(qǐng)勿補(bǔ)服藥物,并在下一次給藥時(shí)
間按處方服用后續(xù)劑量。
針對(duì)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整
針對(duì)不良反應(yīng)的管理，推薦的劑量降低方
案見(jiàn)表1。
腎功能損害患者
尚未在重度腎功能損害或腎功能衰竭(肌
酐清除率<30mL/min)患者以及正在接受透
析的患者中確定本品的推薦劑量(參見(jiàn)

)。
對(duì)于輕度或中度腎功能損害(肌酐清除率
30-90mL/min)患者,不建議調(diào)整劑量。
肝功能損害患者
尚未在中度(總膽紅素>1.5至3倍正常值上限[ULN]伴任何程度的AST)或重度(總膽紅素>
3倍ULN伴任何程度的AST)肝功能損害患者中
確定本品的推薦劑量(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))。
對(duì)于輕度(總膽紅素>1至1.5XULN或AST
>ULN)肝功能損害患者,不建議調(diào)整劑量。

在TRIDENT-1研究中接受瑞普替尼I期推
薦劑量給藥的426例患者(前14天接受瑞普替尼
160mg每日一次口服給藥，然后增加至160mg
每日兩次口服給藥，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可
耐受的毒性)中評(píng)估了瑞普替尼的安全性。其中
47.7％的患者暴露時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，28.2％的惠
者暴露時(shí)間超過(guò)1年或更長(zhǎng)時(shí)間。最常報(bào)告的不
良反應(yīng)(>20％)為頭暈(64.6％)味覺(jué)倒錯(cuò)
(56.8％)異常感覺(jué)(39.2％)便秘(38％)共濟(jì)
失調(diào)(28.4％)呼吸困難(27.5％)認(rèn)知障礙
(24.6％)、疲勞(22.3％)、肌無(wú)力(20％)和惡心
(20％)
最常報(bào)告的嚴(yán)重不良反應(yīng)(>2％)為呼吸
困難(3.1％)。
2.8％的患者因不良反應(yīng)永久停用本品。
表3匯總了TRIDENT-1研究中接受瑞普替
尼治療的成人患者(n=426)報(bào)告的不良反應(yīng)。
以下不良反應(yīng)按系統(tǒng)器官分類和發(fā)生率
列出。發(fā)生率定義為:十分常見(jiàn)(>1/10)、常見(jiàn)
(>1/100至<1/10)偶見(jiàn)(>1/1000至<
1/100)、罕見(jiàn)(≥1/10000至<1/1000)、十分
罕見(jiàn)(<1/10000)或未知(無(wú)法根據(jù)現(xiàn)有的上
市后數(shù)據(jù)進(jìn)行估計(jì))。
特定不良反應(yīng)描述：
頭暈
在TRIDENT-1研究中,在接受至少一次瑞
普替尼I期推薦劑量給藥的426例成人患者中，
54.6％的患者報(bào)告了頭暈(包括頭暈、眩暈、體
位性頭暈、勞力性頭暈和位置性眩暈);2.8％的
患者報(bào)告了3級(jí)頭暈。中位發(fā)生時(shí)間為7天(1天
至1.44年)。162例患者(48.6％)報(bào)告消退,至消
退的中位時(shí)間為32.71周(范圍:0.1-288.7
周)。11.5％的患者需要降低劑量,8.5％的患者
因頭暈需要暫停瑞普替尼給藥。無(wú)患者因頭暈
而永久停藥。
共濟(jì)失調(diào)
426例患者中有28.4％的患者報(bào)告了共
濟(jì)失調(diào)(包括共濟(jì)失調(diào)和步態(tài)障礙);0.5％的
患者報(bào)告了3級(jí)共濟(jì)失調(diào)。中位發(fā)生時(shí)間為
15天(1天至1.6年)。61例患者(44.5％)報(bào)告
消退，至消退的中位時(shí)間為7.8個(gè)月(范圍:
0.4 -214.7 周)。由于共濟(jì)失調(diào),7.5％的患者需
要降低劑量,3.5％的患者需要暫停給藥，1例患
者需要永久停藥。
認(rèn)知障礙
426例患者中有24.6％的患者報(bào)告了認(rèn)知
障礙。認(rèn)知障礙包括記憶受損(15.3％)注意障
礙(11.7％)、認(rèn)知障礙(6.6％)意識(shí)模糊狀態(tài)
(1.6％)、妄(0.7％)、失憶癥(0.7％)、注意力
缺陷多動(dòng)障礙(0.9％)、失語(yǔ)(0.5％)、意識(shí)狀態(tài)
改變(0.5％)、意識(shí)水平下降、思維遲鈍、妄想、
書(shū)寫(xiě)困難、幻覺(jué)、智力殘疾、精神障礙、精神狀態(tài)
改變和神經(jīng)代償失調(diào)(各0.2％)。
認(rèn)知障礙的中位發(fā)生時(shí)間為37天(1天至
1.42年)。45例患者(38.8％)報(bào)告消退,至消退
時(shí)間范圍為:0.1-195.3 周(中位時(shí)間未達(dá)到)。
2.1％的患者需要降低劑量,1.6％的患者需要新
停給藥,無(wú)患者因認(rèn)知不良反應(yīng)而永久停藥。
在伴和不伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移的患
者中,報(bào)告的CNS不良反應(yīng)的發(fā)生率相似。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)
接受瑞普替尼治療的患者已報(bào)告了各種中
樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)不良反應(yīng),包括頭暈、共濟(jì)失調(diào)和認(rèn)知障礙。建議告知患者和護(hù)理人員以上風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)?br />它可能會(huì)影響駕駛和使用機(jī)械的能力。若患者
出現(xiàn)CNS不良反應(yīng)，建議暫不要駕駛或使用機(jī)
械。若患者出現(xiàn)CNS不良反應(yīng),建議暫停給藥，
然后在不良反應(yīng)改善后以相同劑量或降低一個(gè)
劑量水平恢復(fù)用藥，或根據(jù)嚴(yán)重程度永久停用
本品(參見(jiàn)用法用量)。
間質(zhì)性肺疾病(ILD)/非感染性肺炎
建議患者報(bào)告ILD/非感染性肺炎的癥狀
可能包括呼吸短促、咳嗽、哮鳴、胸痛或胸悶,以
及咯血。建議對(duì)患者提示ILD/非感染性肺炎新
發(fā)或惡化的肺部癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。對(duì)疑似ILD/非
感染性肺炎的患者應(yīng)立即暫停瑞普替尼治療，
如果確診為ILD/非感染性肺炎則永久停用本品
(參見(jiàn)用法用量)。
肝毒性
本品可引起肝毒性。建議在接受本品治療
期間應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能狀態(tài),在治療的第一個(gè)月內(nèi)，
每2周進(jìn)行一次肝功能檢查,包括ALT、AST和膽
紅素，此后每月進(jìn)行一次，以及在有臨床指征時(shí)
進(jìn)行。根據(jù)肝毒性的嚴(yán)重程度,暫停瑞普替尼治
療,然后在不良反應(yīng)改善后以相同劑量或降低
一個(gè)劑量水平恢復(fù)用藥,或永久停用本品(參見(jiàn)
用法用量)。
肌痛伴肌酸磷酸激酶(CPK)升高
本品可引起肌痛,伴或不伴肌酸磷酸激酶
(CPK)升高。建議患者報(bào)告任何不明原因的肌
肉疼痛、觸痛或無(wú)力。在接受本品治療期間應(yīng)監(jiān)
測(cè)血清CPK水平,在治療的第一個(gè)月內(nèi)每2周監(jiān)
測(cè)一次CPK水平,以及在患者報(bào)告不明原因的
肌肉疼痛、觸痛或無(wú)力時(shí)監(jiān)測(cè)CPK水平。出現(xiàn)不
良反應(yīng)時(shí),應(yīng)根據(jù)臨床指征開(kāi)始支持性治療。根
據(jù)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度,暫停瑞普替尼治療，然后
在不良反應(yīng)改善后以相同劑量或降低一個(gè)劑量
水平恢復(fù)用藥(參見(jiàn)用法用量)。
高尿酸血癥
本品可引起高尿酸血癥。建議在開(kāi)始瑞曾
替尼治療前和治療期間定期監(jiān)測(cè)血清尿酸水
平。出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí),根據(jù)臨床指征開(kāi)始降尿酸
藥物治療。根據(jù)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度,暫停瑞普替
尼治療，然后在不良反應(yīng)改善后以相同劑量或
降低一個(gè)劑量水平恢復(fù)用藥，或永久停用本品
(參見(jiàn)用法用量)。
骨折
本品可引起骨折。如果在瑞普替尼治療期
間患者出現(xiàn)骨折體征或癥狀(如疼痛、活動(dòng)度變
化、畸形)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行評(píng)估。尚無(wú)關(guān)于本品對(duì)已
有骨折愈合和未來(lái)骨折風(fēng)險(xiǎn)影響的數(shù)據(jù)。
胚胎-胎兒毒性
基于人類先天性突變導(dǎo)致TRK信號(hào)變化的
文獻(xiàn)報(bào)告、動(dòng)物研究結(jié)果,及其作用機(jī)制,當(dāng)給
予孕婦瑞普替尼治療可能會(huì)對(duì)胎兒造成損害。
尚無(wú)妊娠女性使用瑞普替尼的可用數(shù)據(jù)。
對(duì)妊娠大鼠給予瑞普替尼可導(dǎo)致胎仔畸形，預(yù)
測(cè)的母體的曲線下面積(AUC)約為接受160mg
每日兩次劑量下人體AUC的2.4倍。
建議告知孕婦本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。建
議有生育能力的女性患者在使用瑞普替尼治療
期間和未次給藥后2個(gè)月內(nèi)采取高效避孕措施。
建議女性伴侶有生育能力的男性患者在瑞普替
尼治療期間和未次給藥后4個(gè)月內(nèi)使用避孕套。
(參見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥)。

具有生育能力的女性和男性
妊娠試驗(yàn)
在開(kāi)始使用本品前檢查有生育能力的女性
的妊娠狀態(tài)。
避孕
孕婦使用瑞普替尼可影響胚胎-胎兒發(fā)育
女性:建議有生育能力的女性在使用瑞普
替尼治療期間和未次給藥后至少2個(gè)月采取高
效避孕措施。如果使用激素類避孕措施,建議有
生育能力的女性使用額外的高效非激素方法或
屏障避孕法,因?yàn)槿鹌仗婺峥赡軐?dǎo)致激素類避
孕藥無(wú)效(見(jiàn)藥物相互作用瑞普替尼對(duì)其他
藥物的影響)。
男性:建議女性伴侶有生育能力的男性患
者在使用本品治療期間和未次給藥后4個(gè)月內(nèi)
使用避孕套(參見(jiàn)藥理毒理)。
妊娠期婦女
應(yīng)告知育齡期女性患者在接受本品治療期
間避免妊娠。尚無(wú)妊娠女性使用瑞普替尼的可
用數(shù)據(jù)。根據(jù)本品動(dòng)物研究結(jié)果及作用機(jī)制，孕
婦服用本品可能會(huì)導(dǎo)致胎兒損害。應(yīng)告知有生
育能力的婦女和孕婦本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳期婦女
尚未在哺乳期婦女中研究瑞普替尼。暫無(wú)關(guān)
于母乳中是否存在本品或其對(duì)哺乳期嬰兒或乳
汁分泌產(chǎn)生影響的數(shù)據(jù)。由于本品對(duì)哺乳期嬰兒
的潛在不良反應(yīng),建議哺乳期婦女在使用本品治
療期間和末次給藥后10天內(nèi)停止母乳喂養(yǎng)。

其他藥物對(duì)瑞普替尼的影響
強(qiáng)效和中效CYP3A抑制劑
避免與強(qiáng)效或中效CYP3A抑制劑共同給
藥。瑞普替尼與強(qiáng)效或中效CYP3A抑制劑合并
用藥可能會(huì)導(dǎo)致瑞普替尼暴露量增加，這可能
會(huì)增加瑞普替尼不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程
度。停用CYP3A抑制劑長(zhǎng)達(dá)該CYP3A抑制劑的
3-5個(gè)半衰期后,可開(kāi)始服用瑞普替尼(參見(jiàn)臨
床藥理)。
P-gp抑制劑
避免與P-gp抑制劑共同給藥。瑞普替尼與
P-gp抑制劑合并用藥可能會(huì)導(dǎo)致瑞普替尼暴露
量增加,這可能會(huì)增加瑞普替尼不良反應(yīng)的發(fā)
生率和嚴(yán)重程度(參見(jiàn)臨床藥理)。
強(qiáng)效和中效CYP3A誘導(dǎo)劑
避免與強(qiáng)效或中效CYP3A誘導(dǎo)劑共同給
藥。瑞普替尼與強(qiáng)效或中效CYP3A誘導(dǎo)劑合并
用藥可能會(huì)降低瑞普替尼血漿濃度，這可能會(huì)
降低瑞普替尼的有效性(參見(jiàn)臨床藥理)。
瑞普替尼對(duì)其他藥物的影響
特定CYP3A4底物
除非CYP3A底物的處方信息中另有建議
否則應(yīng)避免與CYP3A底物合并用藥，因?yàn)闃O小
的濃度變化也可能導(dǎo)致CYP3A底物有效性降
低。如果合并用藥不可避免,根據(jù)獲批的產(chǎn)品說(shuō)
明書(shū)增加CYP3A4底物劑量。
瑞普替尼是一種CYP3A4誘導(dǎo)劑。與瑞普替尼合用會(huì)降低CYP3A4底物的
濃度(參見(jiàn)臨床藥理)，這可能會(huì)降低這些底物的有效性。
避孕藥
瑞普替尼是一種CYP3A4誘導(dǎo)劑，可將孕激素或雌激索暴露量降低到一定
程度，從而降低激素避孕藥的有效性(參見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥)。

作用機(jī)制
參見(jiàn)藥理毒理相關(guān)內(nèi)容。
藥效學(xué)
瑞普替尼的暴露-效應(yīng)關(guān)系和藥效學(xué)效應(yīng)時(shí)程尚未充分表征
心臟電生理學(xué)
瑞普替尼在160mg QD繼之以160mg BID的給藥劑量下了已批準(zhǔn)的推薦劑
量)不會(huì)引起QTc間期平均延長(zhǎng)超過(guò)20毫秒(ms)
藥代動(dòng)力學(xué)
癌癥患者接受批準(zhǔn)的每日兩次推薦劑量后，瑞普替尼穩(wěn)態(tài)峰濃度(Cmax,ss)
的幾何平均值(CV％)為713(32.5％)ng/mL,穩(wěn)態(tài)藥時(shí)曲線下面積(AUC0-24h.ss)
的幾何平均值(CV％)為7210(40.1％)ng*h/mL。在40mg至240mg(批準(zhǔn)推
薦劑量的 0.25至1.5倍)范圍內(nèi)，單次給藥后瑞普替尼Cmax和 AUCo-inf隨著劑量
大致成比例增加(但小于線性，估計(jì)斜率分別為0.78和0.70)。穩(wěn)態(tài)PK呈時(shí)間
依賴性，與CYP3A4自誘導(dǎo)相關(guān)。每日給予160mg，在14天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。
吸收
瑞普替尼絕對(duì)生物利用度的幾何平均值(CV％)為45.7％(19.6％)?？崭?br />單次口服40mg至240mg(批準(zhǔn)推薦劑量的0.25至1.5倍)后約2至3小時(shí)瑞普
替尼濃度達(dá)到峰值。
食物影響
癌癥患者在高脂餐(約800-1000卡路里，50％脂肪)后服藥，未觀察到瑞
普替尼的藥代動(dòng)力學(xué)存在具有顯著臨床意義的差異。
分布
癌癥患者接受瑞普替尼160mg單次口服給藥后，表觀分布容積(Vz/F)的幾
何平均值(CV％)為432L(55.9％)。
瑞普替尼與血漿蛋白的體外結(jié)合率為95.4％。體外全血-血漿濃度比為0.56.
消除
由于 CYP3A4的自身誘導(dǎo)，瑞普替尼的消除呈時(shí)間依賴性。
癌癥患者單次給藥后，瑞普替尼的平均終末半衰期約為50.6h。癥患者的
穩(wěn)態(tài)瑞普替尼終末半衰期約為 35.4h。
癌癥患者接受瑞普替尼 160mg單次口服給藥后，表觀口服清除率（CL/F）
的幾何平均值(CV％)為15.9L/h(45.5％)
代謝
瑞普替尼主要由CYP3A4代謝，然后進(jìn)行葡萄糖醛酸化。
排泄
單次口服160mg放射性標(biāo)記的瑞普替尼后，尿液中回收率為4.84％(0.56％
為原形藥物)，糞便中回收率為88.8％(50.6％為原形藥物)
特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)
在根據(jù)年齡(18至84歲)、性別、人種/種族(白人54％、亞裔38％、黑
人7％)、輕度至中度腎功能損害(肌酐清除率30至<90mLmin)或輕度肝功
能損害(總膽紅素>1至1.5 倍ULN或 AST>ULN)分組的人群中，未觀察到瑞
普替尼的藥代動(dòng)力學(xué)存在具有顯著臨床意義的差異。中度(總膽紅素>1.5至3
倍 ULN 伴任何程度的 AST)或重度(總膽紅素>3xULN 伴任何程度的 AST)肝
功能損害、重度腎功能損害、腎衰竭(肌酐清除率<30mLmin)或透析對(duì)瑞普替
尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響尚不清楚或未充分表征。
藥物相互作用研究
臨床研究
強(qiáng)效CYP3A和P-gp 抑制劑:與伊曲康唑(強(qiáng)效CYP3A和P-gp 抑制劑)
合并用藥后，瑞普替尼的 AUCo-imr增加5.9倍，Cmax增加 1.7 倍。
強(qiáng)效CYP3A和P-gp誘導(dǎo)劑:與利福平(強(qiáng)效CYP3A和P-gp誘導(dǎo)劑)合
并用藥后，瑞普替尼的 AUCo-inr降低 92％，Cx降低 79％。
CYP3A底物:受試者接受160mg瑞普替尼每天一次給藥，持續(xù)14天，隨
后接受160mg瑞普替尼每日兩次給藥，持續(xù)7天之后，與達(dá)侖(CYP3A底
物)共同給藥，咪達(dá)唑侖的 AUCo.m降低 69％，Cmax降低 48％。
體外研究
CYP酶:瑞普替尼可誘導(dǎo)CYF3A4、CYP2B6、
CYP2C8、CYP2C19、CYP2C9,并抑制CYP3A4/5
(胃腸道)。瑞普替尼不誘導(dǎo)CYP1A2。
其他代謝途徑:瑞普替尼可抑制UGT1A1。
轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng):瑞普替尼可抑制P-gp、
BCRP、OATP1B1和MATE2-K。瑞普替尼是P-gP的底物。

ROS1陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC
在TRIDENI-1(一項(xiàng)多中心、單臂、開(kāi)放性、
多隊(duì)列臨床試驗(yàn))中評(píng)價(jià)了瑞普替尼的有效性。
要求符合條件的患者患有R0S1陽(yáng)性局部晚期
或轉(zhuǎn)移性NSCLC、ECOG體能狀態(tài)≤1、患者基
線存在根據(jù)RECIST V1.1評(píng)估的可測(cè)量病灶、距
首次給藥的時(shí)間>8個(gè)月。所有患者均在基線時(shí)
評(píng)估CNS病灶,有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者被排除出
試驗(yàn)。患者接受瑞普替尼160mg每日一次口服
給藥,持續(xù)14天,然后增加至160mg每日兩次:
直至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。至
少每8周進(jìn)行一次腫瘤評(píng)估?；颊咴诋?dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)
室，通過(guò)下一代測(cè)序(NGS)、聚合酶鏈反應(yīng)
(PCR)或熒光原位雜交(FISH)檢測(cè),前瞻性地
確定了腫瘤標(biāo)本中ROS1基因融合突變情況。對(duì)
于通過(guò)局部FISH檢測(cè)的確認(rèn)ROSI陽(yáng)性的患
者，需要經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室使用NGS檢測(cè)來(lái)確認(rèn)
ROS1融合情況。該研究中確定ROS1融合情況
51％患者采用NGS檢測(cè)，26％患者采用FISH檢
測(cè)，23％患者采用PCR檢測(cè)。主要有效性結(jié)局指
標(biāo)為由盲態(tài)獨(dú)立中心審評(píng)(BICR)根據(jù)RECIST
v1.1評(píng)估的總體緩解率(ORR)和緩解持續(xù)時(shí)間
(DOR)。由BICR根據(jù)mRECISTv1.1評(píng)估顱內(nèi)緩
解。每8周進(jìn)行一次腫瘤影像學(xué)評(píng)估。有效性人
群包括71例既往接受過(guò)最多1個(gè)前線含鉑化療
和/或免疫治療的ROS1TKI初治患者和56例既
往接受過(guò)1個(gè)前線ROS1 TKI且未接受過(guò)含鉑化
療或免疫治療的患者。
在71例ROS1 TKI初治患者中,中位年齡為57歲(范圍:28-80歲);女性(60.6％);亞裔
(67.6％)、白人(25.4％)西班牙裔或拉丁裔
(4.2％)、黑人或非裔美國(guó)人(1.4％),從不吸煙者
(63.4％);基線時(shí)ECOG體能狀態(tài)為1(66.2％)。
基線時(shí),94.4％的患者患有轉(zhuǎn)移性疾病，25.4％
的患者經(jīng)BICR判斷存在CNS轉(zhuǎn)移;97.2％的患
者患有腺癌;同時(shí),28.2％的患者接受過(guò)既往化
療，包括針對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的含鉑化
療和/或免疫治療。
在既往接受過(guò)1個(gè)前線ROS1TKI(包括克唑
替尼[82％]和恩曲替尼[16％])且未接受含鉑化
療或免疫治療的56例患者中，中位年齡為57歲
(范圍:33-78);女性(67.9％);亞裔(48.2％)、
白人(44.6％)、黑人或非裔美國(guó)人和西班牙
裔或拉丁裔(各1.8％);從不吸煙者(64.3％)
基線時(shí)ECOG體能狀態(tài)為1(67.9％)?；€時(shí)，
98.2％的患者患有轉(zhuǎn)移性疾病，42.9％的患者
經(jīng)BICR判斷存在CNS轉(zhuǎn)移，94.6％的患者患有
腺癌。
在TKI初治患者中，8例患者基線存在經(jīng)
BICR確認(rèn)的可測(cè)量CNS轉(zhuǎn)移;在這8例患者中
有7例患者觀察到顱內(nèi)緩解。在既往未接受過(guò)含
鉑化療的TKI經(jīng)治患者中，12例患者基線存在經(jīng)
BICR確認(rèn)的可測(cè)量CNS轉(zhuǎn)移;在這12例患者中
有5例患者觀察到顱內(nèi)緩解。
在56例ROSI TKI經(jīng)治的患者中，8例存在
TKI治療后耐藥突變。在這8例患者中有6例患者
在治療后觀察到緩解;緩解者包括溶劑前沿突
變(G2032R)、守門(mén)員突變(L2026M)和其他突
變(S1986F/Y)患者。
本適應(yīng)癥為基于替代終點(diǎn)獲得附條件批準(zhǔn)
上市,暫未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù),有效性和安全性
尚待上市后進(jìn)一步確證。

藥理作用
瑞普替尼是一種酪氨酸蛋白激酶原癌基
因ROSI(ROSI)和原肌球蛋白受體酪氨酸激
酶(TRKS)TRKA、TRKB及TRKC的抑制劑。包
含ROS1區(qū)域的融合蛋白可通過(guò)下游信號(hào)通路
的過(guò)度激活導(dǎo)致細(xì)胞的惡性增殖，從而驅(qū)動(dòng)潛
在致瘤性。瑞普替尼在多種表達(dá)ROS1融合蛋
白和ROS1突變體的體外培養(yǎng)細(xì)胞系中具有抗
腫瘤活性，包括:SDC4-ROS1、SDC4-ROS1G2032R,
CD74-ROS1、CD74-ROS1G2032RCD74-ROS102033N
及CD74-ROS1L2026M
毒理研究
遺傳毒性
瑞普替尼細(xì)菌回復(fù)突變(Ames)試驗(yàn)結(jié)果
陰性，人淋巴母細(xì)胞樣TK6細(xì)胞體外試驗(yàn)及大
鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)中可見(jiàn)非整倍體誘導(dǎo)作用
機(jī)制相關(guān)的遺傳毒性。
生殖毒性
瑞普替尼未開(kāi)展專門(mén)的生育力研究。大鼠
和猴長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月的一般毒理學(xué)試驗(yàn)中,各劑量均
未觀察到對(duì)雄性和雌性生殖器官的影響。以
AUC計(jì),最高暴露量約為人160mg每天兩次暴
露量的3倍。
胚胎-胎仔發(fā)育研究中,大鼠于妊娠6~17天
的器官發(fā)生期每天一次經(jīng)口給予瑞普替尼，>
6mg/kg劑量可引起母體體重增加和皮膚擦傷
潰瘍，>12mg/kg劑量(以體表面積計(jì),約為推
薦劑量160mg每天給藥兩次的0.3倍)可引起胎
仔后肢錯(cuò)誤扭轉(zhuǎn)畸形和胎仔體重降低。未觀察
到胚胎致死性。
致癌性
瑞普替尼尚未開(kāi)展致癌性研究。
幼齡動(dòng)物毒性
幼齡大鼠從出生后第12天(大約相當(dāng)于人
類新生兒)開(kāi)始每天經(jīng)口給予瑞普替尼,連續(xù)8
周，可觀察到與成年大鼠類似毒性。在>
1mg/kg(以AUC計(jì),約為臨床推薦劑量160mg
每天兩次人暴露量的多0.04倍)劑量觀察到幼
齡動(dòng)物體重增量降低，3mg/kg(以AUC計(jì),約為
臨床推薦劑量160mg每天兩次人暴露量的0.1
倍)劑量股骨長(zhǎng)度降低。體重增量及股骨長(zhǎng)度降
低在4周恢復(fù)期仍持續(xù)存在。